Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller), ekscentryk obdarzony talentem do rozwiązywania zagadek kryminalnych, postanawia wyjechać z Londynu. Zamierza zerwać z nałogami i dotychczasowym, pełnym błędów życiem. W tym celu przeprowadza się do Stanów, na nowojorski Manhattan. Rozpoczyna współpracę z kapitanem Tobym Gregsonem (Aidan Quinn) i nowojorską policją, angażując się w kolejne śledztwa. Pomaga mu doktor Joan Watson (Lucy Liu), inteligentna psychoterapeutka, którą przysłał nadopiekuńczy ojciec Holmesa. Kobieta niegdyś pracowała jako chirurg, ale w wyniku błędu lekarskiego została pozbawiona praw do wykonywania zawodu. Współpraca z Sherlockiem jest dla niej okazją odkupienia win z przeszłości. Uwspółcześniona wersja przygód słynnego detektywa, głównego bohatera utworów Arthura Conan Doyle'a.Były diler Sherlocka, Rhys, prosi go o pomoc w odnalezieniu porwanej córki. . Watson boi się, że przez swojego dawnego znajomego Holmes wróci do nałogu. Detektyw twierdzi jednak, że Rhys porzucił swój dawny proceder. Tymczasem diler wysnuwa teorię, że zażywanie kokainy pomagało Sherlockowi w rozwiązywaniu kryminalnych zagadek.