Nieco ekscentryczny detektyw, Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller), przenosi się do Nowego Jorku. Na swojej zawodowej drodze poznaje błyskotliwą doktor, Joan Watson (Lucy Liu). Razem tworzą duet rozwiązujący najtrudniejsze kryminalne zagadki. W szóstym sezonie uzależnienie Holmesa może poważnie zagrozić jego karierze oraz nieodwracalnie nadwyrężyć mu zdrowie. Scenariusz obrazu powstał na kanwie bestsellerowej powieści Arthura Conana Doyle'a.Śledztwo w sprawie morderstwa profesora religioznawstwa naprowadza Holmesa i Watson na trop zabójcy związanego z okultyzmem. Dodatkowo duet ma za zadanie stworzyć listę potencjalnych zastępstw dla detektywa Bella, który prawdopodobnie zostanie wkrótce poproszony o dołączenie do wydziału pościgowego.