Doktor Gregory House (Hugh Laurie) pracuje w znanym szpitalu klinicznym w New Jersey. Jest bardzo dobrym specjalistą w swojej dziedzinie, ale jednocześnie człowiekiem o trudnym charakterze. Cyniczny mężczyzna z przyjemnością wytyka innym błędy, kpi ze szpitalnej dyscypliny i wszelkiej papierkowej roboty. Pośrednikami między nim a chorymi są najczęściej: piękna i ambitna Allison Cameron (Jennifer Morrison), czarnoskóry Eric Foreman (Omar Epps) i pochodzący z wpływowej rodziny Robert Chase (Jesse Spencer). Ekscentryczny sposób bycia House'a budzi mieszane uczucia w jego szefowej, doktor Lisie Cuddy (Lisa Edelstein), która czasami ma ochotę pozbyć się niesubordynowanego pracownika.Do szpitalnej przychodni trafia zakonnica ze zmianami na dłoniach. Jest przekonana, że to stygmaty. House zleca podanie leku przeciwko alergii, co doprowadza do zatrzymania krążenia u pacjentki. Jeżeli siostra szybko nie wróci do zdrowia, dyrektor Lisa Cuddy będzie musiała zawiadomić władze o błędzie lekarskim popełnionym przez doktora House'a. Tymczasem stan zakonnicy pogarsza się.