Bezwzględny wróg uderza w najbliższych heroski, Kary Zor-El (Milly Alcock). Z jego rąk ginie też jedyny przyjaciel dziewczyny, pies Krypto. Dzielna Supergirl wyrusza w międzygwiezdną podróż, by wymierzyć sprawiedliwość i dokonać zemsty. W czasie wędrówki zyskuje dwoje sojuszników: Ruthye (Eve Ridley), która podobnie jak ona ma rachunki do wyrównania, oraz ekscentrycznego Lobo (Jason Momoa).