Nieco ekscentryczny detektyw, Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller), przenosi się do Nowego Jorku. Na swojej zawodowej drodze poznaje błyskotliwą doktor, Joan Watson (Lucy Liu). Razem tworzą duet rozwiązujący najtrudniejsze kryminalne zagadki. W szóstym sezonie uzależnienie Holmesa może poważnie zagrozić jego karierze oraz nieodwracalnie nadwyrężyć mu zdrowie. Scenariusz obrazu powstał na kanwie bestsellerowej powieści Arthura Conana Doyle'a.Holmes i Watson podejmują pościg za seryjnym mordercą, który zabija osoby z ich otoczenia. Detektyw ma problemy z rekonwalescencją po urazie. Dodatkowo kwestia złapania mordercy przeradza się u niego w obsesję.