Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Abbi ma urodziny. Z tej okazji przyjaciółki wybierają się do eleganckiej restauracji. Solenizantka musi pogodzić się z swoją wadą, a Ilana - z konsekwencjami snobistycznego posiłku, na które sama się naraziła.