Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Trzy kobiety idą na wesele. Towarzyszą im Lincoln i garstka dawnych współpracowników z czasów, gdy zajmowały się cateringiem. Podróż obfituje w nieoczekiwane zdarzenia. Ilanę czeka konfrontacja z przyjaciółmi Abbi z przeszłości.