Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Abbi udaje się sprzedać swoje dzieła. Sukces uderza kobiecie do głowy. Jakiś czas później musi zacząć szukać nowego mieszkania, ponieważ Bever coraz bardziej ją irytuje. Tymczasem Ilana zmaga się z własnymi problemami. Ma problem z dostawcą kablówki i przerażającym byłym partnerem.