Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Abbi uruchamia w lokum bombę do dezynsekcji, przez co nie nadaje się ono do mieszkania. Z kolei Ilanie giną klucze. Obie stają w obliczu bezdomności. Jednocześnie zbliża się pierwsza wystawa Abbi.