Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Abbi i Ilana poszukują przyszłych partnerów za pośrednictwem portalu społecznościowego. Ostatecznie jednak decydują się poznać swoje drugie połówki poza internetem.