Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Do Ilany (Ilana Glazer) dociera informacja o tajnym koncercie Lil Wayne'a. Razem z Abbi (Abbi Jacobson) robią wszystko, co w ich mocy, żeby uzbierać pieniądze na bilety. Kobiety wyznają zasadę, że cokolwiek się nie stanie, cel uświęca środki.