Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Abbi i Ilana spotykają się z najbliższymi, a także Jaimém, Lincolnem oraz Jeremym, by razem przetrwać huragan. Ku ich niezadowoleniu, na miejscu zjawiają się też Bevers z siostrą. Podczas gdy na dworze szaleje żywioł, towarzystwo rozpoczyna grę zwaną "Kto to zrobił?".