Doktor Gregory House (Hugh Laurie) pracuje w znanym szpitalu klinicznym w New Jersey. Jest bardzo dobrym specjalistą w swojej dziedzinie, ale jednocześnie człowiekiem o trudnym charakterze. Cyniczny mężczyzna z przyjemnością wytyka innym błędy, kpi ze szpitalnej dyscypliny i wszelkiej papierkowej roboty. Pośrednikami między nim a chorymi są najczęściej: piękna i ambitna Allison Cameron (Jennifer Morrison), czarnoskóry Eric Foreman (Omar Epps) i pochodzący z wpływowej rodziny Robert Chase (Jesse Spencer). Ekscentryczny sposób bycia House'a budzi mieszane uczucia w jego szefowej, doktor Lisie Cuddy (Lisa Edelstein), która czasami ma ochotę pozbyć się niesubordynowanego pracownika.Policja przywozi do kliniki bezdomną. Foreman chce od razu wypisać ją ze szpitala, ponieważ uważa, że pacjentka symuluje. Wilson upiera się jednak, aby ją zdiagnozować i prosi House'a o pomoc. Oprócz rozpoznania choroby, ważne jest również ustalenie tożsamości kobiety, która nie pamięta swojego nazwiska. Dwie studentki przeprowadzają wywiad z tą samą pacjentką. Po fakcie przedstawiają jednak zupełnie inne okoliczności powstania urazu jej nadgarstka.