Doktor Gregory House (Hugh Laurie) pracuje w znanym szpitalu klinicznym w New Jersey. Jest bardzo dobrym specjalistą w swojej dziedzinie, ale jednocześnie człowiekiem o trudnym charakterze.Do szpitala trafia nastolatek, który doznał ciężkich oparzeń. Stan pacjenta oraz umiejscowienie zmian nie pozwalają wykonać większości badań. Aby poznać przyczyny nietypowych objawów, House musi się uciec do niekonwencjonalnych i kontrowersyjnych działań. Gregory postanawia także udowodnić dawnemu koledze ze studiów, że jego eksperymentalny lek jest nieskuteczny.