Minęło 20 lat od czasu, gdy Harry (Jeff Daniels) i Lloyd (Jim Carrey) przemierzyli Stany Zjednoczone, by znaleźć tajemniczą, piękną nieznajomą, która zostawiła im walizkę wypełnioną dolarami. Harry odkrywa, że jest chory i natychmiast potrzebuje przeszczepu nerki. Organ może mu oddać tylko ktoś z nim spokrewniony. Cudownym zrządzeniem losu okazuje się, że Harry jest ojcem dorosłej już dziewczyny, Penny (Rachel Melvin), która mieszka z przybranymi rodzicami: cenionym naukowcem Pichlowem (Steve Tom) i jego zdradliwą małżonką Adele (Laurie Holden). Lloyd natychmiast zaczyna wyobrażać sobie, jak wyglądałby związek z córką jedynego przyjaciela. Dołącza do niego i wspólnie wyruszają w podróż, która obfituje w mnóstwo nieprawdopodobnych zdarzeń. Kontynuacja "Głupiego i głupszego" z 1994 roku. W zaskakujących, epizodycznych scenach pojawili się: Bill Murray i Jennifer Lawrence.